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Target Discovery Skill — 化合物库反向靶点发现

一、技能定位

适用场景 ：客户已积累大量自有化合物库（高校课题组、药企研究团队、CRO），希望反向从化合物结构出发，预测可能作用的靶点，加速成果转化。

触发关键词 ：

• "我们有化合物库，想知道能打哪个靶点"

• "反向筛靶"、"靶点预测"、"化合物库靶点发现"

• "这个分子可能作用于什么靶点"

• "帮我分析一下这个 SMILES 的潜在靶点"

不适用场景 ：

• 已知靶点，正向设计化合物 → 使用 patsnap-lifescience-target-intelligence_zh

• 单分子专利新颖性评估 → 使用 novelty-check

• 竞争格局分析 → 使用 competitive-landscape

二、依赖能力（MCP + Skill）

必须可用的 MCP 工具

协同 Skills

三、标准执行流程（6步）

输入

• 必填 ：化合物 SMILES 字符串（一个或多个）

• 选填 ：化合物名称/编号、适应症偏好方向、是否生成报告（PPT/PDF）

Step 1 — ADMET 成药性过滤

工具 ： ls_admet_predict 操作 ：对输入 SMILES 批量预测 22 项 ADMET 指标 核心评估维度 ：

• 类药五规则（MW < 500, logP 0-5, HBD ≤ 5, HBA ≤ 10）

• 口服生物利用度、水溶性（logS）

• hERG 心脏毒性（安全性红线）

• BBB 透过率（决定是否可探索 CNS 靶点）

• CYP3A4/2D6 抑制（药物相互作用风险）

决策规则 ：

• 全部不符合五规则 → 标记为"成药性极差"，移出候选池

• BBB 低 → 排除 CNS 靶点假说方向

• hERG 高风险 → 标记心脏毒性警告，后续靶点需规避心血管适应症

输出 ：通过/不通过标记 + 关键风险提示列表

Step 2 — 骨架/片段分析

工具 ： ls_chemical_mcs_analyze 操作 ：对通过 Step 1 的分子集合做 MCS（最大公共子结构）分析 解读要点 ：

• 识别核心骨架类型（嘧啶、喹唑啉、咪唑、吲哚等）

• 常见药效团关联：

  • 嘧啶-苯胺核心 → 激酶抑制剂

  • 咪唑并嘧啶 → PI3K/mTOR 抑制剂

  • 吲哚核心 → 多靶点激酶 / GPCR

  • 哌嗪/哌啶侧链 → 选择性口袋识别

• 高频片段分布 → 确定优先分析子集（覆盖最广的骨架族）

输出 ：骨架家族分类 + 靶点类型初步指向（激酶/GPCR/核受体/离子通道等）

Step 3 — 结构相似检索 → 靶点假说生成

工具 ： ls_structure_search（SIM 模式，Tanimoto ≥ 0.4） 操作 ：对每个核心分子做相似性检索，返回已知活性的结构邻居 解读规则 ：

• Tanimoto ≥ 0.7：高相似，靶点假说可信度高

• Tanimoto 0.5-0.7：中等相似，作为支持性证据

• Tanimoto 0.4-0.5：低相似，仅提示方向，需更多验证

靶点假说排序 ：按相似邻居中靶点出现频率降序排列，生成 Top 3 靶点假说列表

输出 ：

假说 1（最高优先级）：靶点名称 — 支持邻居数量 / 最高 Tanimoto 值
假说 2：靶点名称 — ...
假说 3：靶点名称 — ...

Step 4 — 靶点情报验证

技能 ： patsnap-lifescience-target-intelligence_zh 操作 ：针对 Top 1-3 靶点假说，分别调用靶点情报技能 评估维度 ：

1. 生物学验证 ：靶点与疾病的因果关系强度

2. 成药性 ：已有上市药物 / 临床管线数量

3. 竞争格局 ：赛道拥挤程度（红海/蓝海判断）

4. 适应症价值 ：市场规模、未满足临床需求

5. 耐药机制 ：是否存在已知耐药突变影响成药

优先级决策矩阵 ：

输出 ：Top 3 靶点评分卡 + 推荐优先验证靶点

Step 5 — FTO 专利风险扫描

工具 ： ls_structure_search（EXT 精确模式）+ novelty-check Skill 操作 ：

1. 精确结构检索：查询分子是否已被专利权利要求覆盖

2. 新颖性分析：对命中专利执行单参考文献新颖性比对

3. 法律状态核查：通过 patsnap_fetch（module=legal）确认专利是否有效

风险分级 ：

输出 ：FTO 风险报告 + 改造建议方向

Step 6 — SAR 构效关系提取

工具 ： ls_sar_submit → 轮询 ls_sar_fetch 输入 ：Step 3 命中的相关专利号 操作 ：从专利中提取化合物-活性数据，分析各官能团取代对活性的影响 解读维度 ：

• 核心骨架各位置取代基变化对靶点活性（IC50/Ki）的影响

• 选择性位点：哪些取代可提升对目标靶点的选择性

• 毒性规避位点：降低 hERG / CYP 毒性的改造方向

• 成药性提升位点：改善溶解性 / 生物利用度的取代策略

输出 ：

位置 X → 取代基类型 → 活性影响方向
改造优先级路径：路径A（选择性）/ 路径B（耐药覆盖）/ 路径C（新适应症）

四、输出物汇总

每次完整执行后，产出以下交付物：

4.1 核心分析报告

📋 靶点发现报告
├── 输入化合物 ADMET 轮廓（通过/风险项）
├── 骨架分类结果（骨架族 + 药效团特征）
├── Top 3 靶点假说（排序 + 置信度）
├── 各靶点情报摘要（成药性/竞争/适应症）
├── FTO 风险等级 + 改造方向建议
└── SAR 关键构效关系表（改造路径优先级）

4.2 可视化输出（按需）

• PPT 演示稿 ：调用 ppt-generator Skill，生成乔布斯风极简竖屏 HTML 演示文件

• PDF 正式报告 ：调用 pdf-generator Skill，生成可下载 PDF

五、典型对话触发示例

用户：我有一个 SMILES：Cc1ccc(NC(=O)...)，帮我分析可能的靶点
→ 自动执行 Step 1-6 全流程
用户：我们化合物库有 200 个分子，想做靶点筛选
→ 询问：是否提供 SMILES 列表？优先分析全库还是抽取代表性骨架？
用户：帮我分析一下 BCR-ABL 抑制剂的构效关系
→ 直接跳转 Step 6（SAR 提取），结合 Step 4 靶点情报
用户：这个分子有没有专利风险？
→ 直接执行 Step 5（FTO 扫描）

六、执行注意事项

1. MCP 可用性检查 ：执行前确认 tool-collection-chemical-molecular 已安装并 active，否则 Step 1/2/3/6 无法执行

2. 异步工具轮询 ： ls_sar_submit 为异步任务，提交后需轮询 ls_sar_fetch 获取结果，等待间隔建议 10-30 秒

3. SMILES 格式验证 ：输入 SMILES 前建议做基础格式校验（括号匹配、原子符号合法性）

4. 多分子批处理 ： ls_admet_predict 支持批量输入； ls_structure_search 建议单分子逐个执行以保证结果精度

5. 证据溯源 ：所有靶点假说、专利引用、文献结论均需标注 [S#] 来源标记，不可无来源断言

6. 跨步骤信息传递 ：每步输出结果需显式传递给下一步（例如 Step 3 的靶点假说列表传入 Step 4，Step 3 命中专利号传入 Step 6）

使用前配置

本 Skill 依赖智慧芽开放平台 MCP 服务：

• 完成安装、初次使用时需进行自检，参见 README.md

• 用户需完成账号授权，并确保 Agent 环境已启用对应 MCP 工具

• 若未完成配置，本 Skill 只能提供分析框架，无法检索实时数据或生成基于数据库的结论

• 缺少MCP配置时，引导用户参照 README.md 在 [ open.zhihuiya.com ]( https://open.zhihuiya.com/ ) 获取MCP。